Ingen enkel sak å kurere leddgikt

Forfatter: Trine Skuland
Tittel: Karakterisering av DKK1, OPG, RANKL og TLR’er i SW982 cellemodell for synovitt
Universitet: Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet (NTNU)
Fagretning: Celle- og molekylærbiologi

Leddgikt er 2-3 ganger mer vanlig hos kvinner enn hos menn, og oppstår oftest hos folk i 40-60 årene. Finnes det en kur mot denne sykdommen som forventes å bli et verdensomspennende helseproblem på grunn av økt levealder i flere land?

Leddgikt oppstår oftest i leddene i hender, føtter og knær. Sykdommen forårsakes ikke av en bestemt hendelse, men av et komplekst samspill mellom gener, triggere i omgivelsene våre og ren tilfeldighet. For eksempel er det funnet visse typer gener som gir økt risiko for leddgikt. I tillegg har røyking og infeksiøse komponenter i noen tilfeller blitt assosiert med sykdommen.

En ulykke kommer sjelden alene

Figur 1 En sammenligning mellom a) et vanlig, friskt ledd og b) et ledd rammet av leddgikt. Ved leddgikt strømmer immunceller til og synovialmembranen øker betydelig i tykkelse. Pannus er der hvor nedbrytning av bein skjer. Dannelse av nye blodårer, angiogenese, finner også sted. Figur hentet fra: SMOLEN, J. S. & STEINER, G. 2003. Therapeutic strategies for rheumatoid arthritis. Nature Reviews Drug Discovery, 2, 473-488

Kronisk betennelse vil si at det stadig aktiveres immunceller og nye strømmer til, som vist på del b i figur 1. Som følge av dette oppstår hevelse, smerter og nedbrytning av bein. Betennelsen vedvarer fordi en type celler produserer stoffer som en annen celletype reagerer på, såkalte selvreaktive antistoffer. Derfor er leddgikt en autoimmun sykdom –det settes i gang en immunrespons mot kroppens egenproduserte stoffer.

En ideell måte å behandle leddgikt, og andre autoimmune sykdommer, vil være å redusere kun den autoimmune responsen, mens resten av immunsystemet forblir intakt. Dette har vist seg å være svært vanskelig å få til. Behandling av leddgikt baseres i dag på to hoved-tilnærmelser:
1) Å behandle symptomene med såkalte ”non-steroidal anti-inflammatory drugs” (NSAIDs)
2) Å modifisere selve sykdommen med ”disease-modifying anti-rheumatic drugs” (DMARDs)

En ulykke kommer sjelden alene. Dette gjelder også for mange leddgiktpasienter. Det er nemlig funnet flere såkalte sekundære sykdommer til leddgikt. De mest vanlige er hjerte- og karsykdommer, infeksjon, svulstdannelse i lymfesystemet, beinskjørhet, samt mage- og tarmsykdommer.

Lindre smerter

Et utvalg av alle de typene NSAIDs som finnes i dag. Foto: Green lipped mussel oil

NSAIDs betyr ikke-steroide anti-inflammatoriske midler. Disse legemidlene virker betennelsesdempende, men hindrer ikke sykdommens progresjon og utfall. Virkningen til NSAIDs skyldes hemming av et enzym som kalles syklooksygenase (COX). Dette enzymet står for produksjon av såkalte protstaglandiner, som er viktige signalmolekyler i betennelsesprosesser. Det finnes flere ulike NSAIDs, men den mest kjente er kanskje ibuprofen. Som med de fleste medikamenter, har også disse bivirkninger. De vanligste er magesår og økt blodtrykk.

Å modifisere selve sykdommen

DMARDs betyr sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler, det vil si at de reduserer både inflammasjon og nedbrytning av bein. Ofte vil ikke slike midler gi virkning før flere uker (f.eks. metotreksat) eller måneder (f.eks. gullsalter) er gått, men dersom de fungerer hos den gitte pasienten kan de redusere både smerter, hevelse og beinødeleggelse. Det er kun 20-25% av pasientene som opplever bedring ved bruk av denne typen legemidler, men hvis de er effektive trenger ofte ikke pasienten å bruke andre midler, som NSAIDs eller glukokortikoider.

Etanercept (lilla på figuren) er et eksempel på en TNF-blokker. Den binder til TNF-α slik at TNF-α ikke kan fremme betennelsesrespons. Foto: Bacteriality

Det finnes flere ulike typer DMARDs. Små-molekyl DMARDs er én type. Både cellegiften metotreksat og gullsalter hører til under denne kategorien, samt mange flere. En annen type er biologiske DMARDs. Dette kan for eksempel være såkalte TNF-blokkere. Som dere kanskje husker fra tidligere innlegg, er TNF et stoff som fremmer betennelsesrespons og har en hovedrolle i utvikling av leddgikt. Oppfinnelsen av TNF-blokkere var et stort gjennombrudd, men mange pasienter responderer dårlig eller ikke i det hele tatt på disse.

Hvorfor jakte på nye medisiner?

Etterhvert som man finner ut mer om hva som skjer på cellulært nivå ved utvikling av leddgikt og hvilke komponenter som er involvert, oppdages det flere mulige cellulære mål å lage medisiner for. Ettersom ingen behandlinger som finnes i dag kan kurere leddgikt, eller i hvert fall føre til en forbedring hos de fleste pasienter, fortsetter søket etter nye og bedre legemidler. Det vi vet så langt om sykdommen, behandlingssuksessen til allerede etablerte midler og foreløpig data fra fremtidige midler, gir tydeligere bevis på det man allerede trodde –nemlig at leddgikt er en heterogen sykdom. Det vil si at hendelsene som fører til sykdomsutvikling er mangfoldige og redundante. Det at såpass mange pasienter viser mangelfull respons på både godt etablerte og nyere behandlinger, er altså en indikasjon på at videre forskning er nødvendig for å øke responsratene, og for å oppnå høyere lindringsnivå eller til og med kurering.

Den forskningsgruppen jeg er en del av jakter, som nevnt i tidligere innlegg, på medisiner som retter seg mot enzymet fosfolipase A2 (PLA2). PLA2 aktiveres tidlig i betennelsesprosessen, og håpet er at man skal kunne stanse prosessen på et tidligere stadium enn dagens medisiner gjør. Mange av midlene som finnes i dag virker på komponenter senere i prosessen. Dette gir ofte store bivirkninger og sykdommen må ha kommet ganske langt for at det skal være verdt å behandle med disse medikamentene. Så vi håper jakten vår fører frem til skatten!

  • Toralf Skuland

    Veldig bra Trine.
    Du skriver så godt og forståelig for vanlige folk.
    Håper du lykkes med å finne løsningen du søker.
    Stå på, er veldig stolt av deg og ditt arbeid.

  • http://masterbloggen.no Trine Skuland

    Takk papps! :)

  • Astrid F

    På med labfrakk, hansker og briller, lad opp pipettene og fininnstill mikroskopet – skattejakten fortsetter…. :-D

  • http://masterbloggen.no Trine Skuland

    Jepp Astrid, the game is on! ;)

  • Lise S Mansfield

    Trine,
    intressant lesestoff. Du et så flink til å formulere deg. Håper dere finner frem til noe med alle dine celleforsøk. Så stolt av deg!
    Ja, du så jo at Maria er inspirert også -hun har også visjoner om å jobbe på dette området!

    Gleder meg til neste innlegg.

  • http://masterbloggen.no Trine Skuland

    Takk Lise! Ja, det var så gøy at Maria også har lyst til å drive med dette! :) Håper hun fortsatt har lyst til det når hun er ferdig med grunnskolen!